复旦大学涂涛课题组：氮杂环卡宾铱催化醇的高效β-甲基化

醇的烷基化是一类非常重要的构筑碳-碳键的反应，其中，醇的甲基化尤为重要，主要因为甲基广泛存在于很多生物和药物活性分子中，而利用甲醇替代常规有毒有害的甲基化试剂，具有绿色环保的特点符合碳中和理念。醇烷基化反应由于涉及一锅多步（包含醇的脱氢、交叉aldol缩合以及进一步的氢化）串联反应，这就要求催化剂能同时具备脱氢、加氢的能力。如何利用单一催化剂实现该反应的高效转化是近年来研究的热点和难点。

复旦大学涂涛课题组长期以来致力于高效氮杂环卡宾金属催化剂的设计合成及其在资源小分子的高值化转化中的应用。在前期工作中，作者利用氮杂环卡宾铱催化剂已实现了乙二醇和甲醇交叉偶联高选择性制备乳酸（Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 10421）、山梨醇脱氢偶联制备乳酸（Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 13871）、硝基苯化合物的高选择性N-单甲基化反应（J. Catal. 2020, 389, 337）等。本文中，涂涛课题组通过在氮杂环卡宾配体上引入大位阻和具有给电子能力的基团，在0.05%的低催化量下实现了多类醇的β-甲基化定量转化（图1），显示出优于其它常规含膦铱、钌优势催化剂的催化活性。特别是该催化体系能够达到30800的转化数（TON）和4640每小时的转化频率（TOF）。

图1. 催化剂筛选

在上述最优条件下，作者对醇类化合物的底物普适性进行了考察。如图2所示，该反应对于各类给电子、吸电子、大位阻基团、活泼羟基以及杂环、烷基醇、二醇底物等都有着很好的普适性。对于药物分子布洛芬前体（33），同样能以95%的收率得到目标产物。

图2. 一级醇底物扩展 

对于更具有挑战性的二级醇底物的β-（双）甲基化，该催化体系在具有良好的官能团容忍性和化学选择性的同时，产率要明显优于先前文献的报道（图3）。

图3. 二级醇底物扩展

最后，作者将甲醇替换为其他的一级醇如：乙醇、异丁醇、苄醇等，对于不同的烷基化试剂实现了的β-烷基化反应，进一步拓展了该催化体系的底物普适范围（图4）。

图4. β-烷基化底物扩展 

为了研究反应的机理，作者对不同取代基的氮杂环卡宾铱化合物的单晶结构、位阻大小进行了对比，同时通过理论计算对比了中心金属的离子势大小，证明了引入大位阻和具有给电子能力的配体，可以使得辅助配体CO更易解离，同时中心金属铱离子势降低，更容易失去电子，完成向三价铱氢物种的转化，使得催化活性提高（图5）。 

图5. 催化剂的a) 晶体结构图及b) 配体空间位阻图

作者认为，反应首先在铱催化剂的作用下，两分子醇分别发生脱氢得到对应的醛，催化剂转化为相应的铱氢物种；随后两分子醛在碱性条件下完成aldol缩合脱水得到的不饱和烯醛；后者在铱氢物种的催化下，烯烃和醛分别被氢化得到β-甲基化的饱和醇产物（图6）。

图6. 可能的反应机理

相关成果近期在线发表于Science China Chemistry。硕士研究生陆泽野为文章的第一作者，涂涛教授为文章的通讯作者。详见：Zeye Lu, Qingshu Zheng, Guangkuo Zeng, Yunyan Kuang, James H. Clark, Tao Tu. Highly Efficient NHC-Iridium-Catalyzed β-Methylation of Alcohols with Methanol at Low Catalyst Loadings. Sci. China Chem., 2021, 64, 1361-1366.

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通讯作者简介涂涛 复旦大学化学系教授。2003年于中国科学院上海有机化学所获得博士学位，师从我国著名有机化学家戴立信院士。2003-2005年，在加拿大蒙特利尔大学化学系从事博士后研究，合作导师为James D. Wuest教授。2005-2009年，在德国波恩大学工作，担任助理研究员。2009年起就职于复旦大学化学系。已承担和参与国家重点研发专项子课题一项、国际合作项目一项、国家自然科学基金委面上项目及上海市项目多项，获得上海市青年科技启明星、曙光学者、浦江人才及Thieme Chemistry Journal Award等奖项。目前任Chinese Chemical Letters副主编、Green Synthesis and Catalysis执行主编。在Angew. Chem., Adv. Mater., Acc. Chem. Res., ACS Catal., Green. Chem., Org. Lett., Chem. Commun.等国际知名学术期刊发表SCI论文70余篇，申请和授权专利10余项。

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